莱尔和路易斯两兄弟决定开车横跨美国，旅途无聊中，他们用无线电恶作剧戏弄了一名卡车司机。没想到，这个玩笑招来了杀身之祸——司机是个心理扭曲的变态，驾驶着巨大的卡车对两人展开疯狂追杀。在荒无人烟的66号公路上，兄弟俩被困在车内，一次次与死神擦肩而过。随着复仇游戏的升级，他们意识到必须联手反击才能活命。这场由玩笑引发的生死较量，最终以意想不到的方式收场。